由溶液制劑的藥動學曲線可知，藥物形成溶液后，在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運，僅與原料藥自身的藥動學參數(shù)有關(guān)。固體制劑的藥動學曲線，則與藥物在體內(nèi)的溶解過程和藥物的本身屬性相關(guān)。而藥物在體內(nèi)的溶解過程，可以用藥物的溶出曲線來表示，這也是體內(nèi)外相關(guān)性模型建立的基礎。
 

一般來說，藥品的溶出不會改變藥物的藥代動力學，即藥物的藥動學參數(shù)，不會由于溶出的變化而變化。但不同的藥品的溶出曲線，能影響藥物在體內(nèi)的溶解釋放速度，從而影響血液濃度—時間曲線。由此可知，藥代動力學為藥物的基本屬性，溶出則是藥品劑型的屬性。


 

IVIVR模型

portant; letter-spacing: 1px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">體內(nèi)外相關(guān)性模型，用IVIVR（in-vitro and in-vivo relationship）來表示，即將藥品的體外特性（主要為溶出曲線）和體內(nèi)特性（藥動學）建立相關(guān)性。根據(jù)體外溶出數(shù)據(jù)，預測藥物的在體內(nèi)的藥動學曲線，該方法為卷積法。相反，利用藥物的吸收曲線，可預測藥物在體內(nèi)的溶出，該方法為反卷積法，如下圖所示：

portant; letter-spacing: 1px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">

portant; letter-spacing: 1px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">IVIVR模型類型較多，常用體內(nèi)外模型^[2]portant; letter-spacing: 0px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">的公式為： 

 Fa：t時刻，藥物吸收的總量，

 fa：t 時刻，藥物吸收的百分比，

 α ：一級滲透率常數(shù)（kpaap）與一級溶解率常數(shù)（kd）

 Fd：t 時刻，藥物溶解的百分數(shù)。

IVIVR模型在仿制藥開發(fā)過程中，已有廣泛的應用，文獻報道^[3,4]，美托洛爾、吡羅昔康和雷尼替丁等項目，已成功利用該技術(shù)，進行處方工藝的開發(fā)。國內(nèi)也應用IVIVR模型技術(shù)^[5]，建立不同劑型模型，實現(xiàn)了膠囊劑和分散片的生物等效性。

IVIVR應用案例

portant; letter-spacing: 1px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">我司利用IVIVR模型，成功開發(fā)了鹽酸曲美他嗪片。曲美他嗪片臨床適用癥為抗心絞痛藥物，主要抑制游離脂肪酸代謝物，提高氧利用度，已緩解心肌缺血癥狀。體內(nèi)外相關(guān)性模型中，輸入的藥物理化性質(zhì)和藥動學參數(shù)如下：

藥動學性質(zhì)

a. 口服后，快速吸收，達峰時間少于兩小時
b. 單次口服20毫克，達峰濃度約為55ng/ml
c. 連續(xù)給藥在24至36小時達到穩(wěn)態(tài)，體內(nèi)穩(wěn)定性好
d. 表觀分布容積為4.8 L/ kg，具有良好的組織分布特性
e. 蛋白結(jié)合率低：其體外測量值為16%
f. 消除主要在尿液中,主要以原型藥形態(tài)，平均消除半衰期為6小時

參考文獻^[6]“In vitro dissolution and in vivo bioequivalence evaluation of two brands of trimetazidine tables”，鹽酸曲美他嗪片的藥動學曲線如下：

、

portant; letter-spacing: 0px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">嘗試將曲美他嗪體外溶出行為和體內(nèi)吸收建立相關(guān)性，利用卷積計算方法，預測藥物在體內(nèi)吸收。并將預測結(jié)果與文獻數(shù)據(jù)進行對比，判斷預測的準確性。文獻值與預測值對比：



portant; letter-spacing: 0px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">文獻值和預測值的PK曲線：






 

上述數(shù)據(jù)表明，曲美他嗪體內(nèi)外模型相關(guān)性較好，PK參數(shù)預測值與文獻報道值預測誤差低于5%。該模型可成功預測體內(nèi)吸收。

我方在完成注冊三批樣品后，溶出曲線如圖4所示，根據(jù)已建立好模型，對其體內(nèi)進行預測，所獲得數(shù)據(jù)較好。因此本品種未進行預BE試驗研究，直接進行BE試驗，空腹條件下，所獲得結(jié)果如下表：

portant; letter-spacing: 0px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">從溶出曲線可知，鹽酸曲美他嗪片自制品和參比制劑的溶出能夠擬合，體內(nèi)外相關(guān)性模型，較容易建立。但在仿制藥開發(fā)過程中，我們通常會遇到自制品很難與參比制劑在各個介質(zhì)中擬合；不同批次參比的溶出差異較大；由于原料藥溶解性較好，不能找到具有區(qū)分力介質(zhì)等等問題，后續(xù)也會針對上述情況，進行系列模型建立的分享。

IVIVR未來應用




 

IVIVR模型是將溶出曲線和體內(nèi)藥動學行為進行結(jié)合，如何確保模型的穩(wěn)健性，則需要對制劑工藝具有深入的了解及研究，同時也要考慮藥動學參數(shù)的影響，如藥物的滲透性、體內(nèi)的降解等。

IVIVR模型應用逐漸廣泛，不僅可以指導仿制制劑開發(fā)，對于新藥開發(fā)也具有指導意義，如新藥研發(fā)過程中，人體初始劑量的選擇、藥物之間的相互作用等。



參考文獻：

1. USP 23-NF 18; United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 1994.

2. J.E. Polli, J.R. Crison, and G.L. Amidon, Novel approach to the analysis of in vitro-in vivo relationships, J. Pharm. Sci. 85, 753-760 (1996).

3. E. Galia, E. Nicolaides, D. Horter, R. Lobenberg, C. Reppas, and Dressman JB, evaluation of various dissolution media for predicting in vivo performance of class I and II drugs. Pharm Res. 15, 698-705 (1998).

4. J.E. Polli, G.S. Rekhi, L.L. Augsburger, and V.P. Shah, Methods to compare dissolution profiles and a rationale for wide dissolution specifications for metoprolol tartrate tablets, J. Pharm. Sci. 86, 690-700 (1997).

5. Candy wang,  IVIVR在劑型設計中應用,新領先藥訊.

6. Sally A. Helmy and Noha O. Mansour. In vitro dissolution and in vivo bioequivalence evaluation of two brands of trimetazidine tables, Clinical Pharmacology in Drug Development. 3(2)139-143.
   
   

   -END-
   
    

   關(guān)于我們：
   
   
         北京新領先建立有體內(nèi)外橋接平臺，致力于將體內(nèi)行為與體外行為進行橋接，利用軟件建立體內(nèi)外相關(guān)模型，明確藥學開發(fā)目標，預測BE成功率，縮短藥物研發(fā)時間，節(jié)約產(chǎn)品開發(fā)成本，為客戶每個項目順利申報提供保障。
   
   
    

   本平臺也針對客戶在BE試驗設計和結(jié)果所遇到的問題，提供技術(shù)支持，并提供合理、科學的建議。后續(xù)著重模型開發(fā)，擴大模型應用，為新藥研發(fā)提供科學依據(jù)。本平臺擁有或計劃擁有全球應用最廣泛的模型模擬軟件和藥動學分析軟件，包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多種軟件。 
   
   
    

   已經(jīng)成功對近200個口服固體制劑項目開展了包括藥學目標設定、預BE及正式BE的預測和結(jié)果分析解讀等研究工作，其中進入到BE階段的近百個項目，一次性通過率超過80%。此外，平臺還對外承接了幾十個BE預測及結(jié)果分析解讀的項目，均精準剖析了客戶于BE試驗過程中存在的問題，并提供了合理完善的指導方案。 
   
   
    

   體內(nèi)外橋接平臺負責人為hemanth Joshi先生，曾擔任世界排名前十通用名藥企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高級科學家，擁有近20年的藥物制劑研發(fā)及臨床評價經(jīng)驗；曾參與幾十個FDA、EMA注冊ANDA、505b(2)的研發(fā)工作，其豐富的工作經(jīng)歷和卓越的工作能力，帶領新領先醫(yī)藥研發(fā)水平更上一層樓。
   
   
   
    

   portant; letter-spacing: 1px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">體內(nèi)外橋接平臺服務范圍
   
   
   
   
   
   
   

   備注：

   A類項目：普通速釋制劑 

   B類項目：特殊緩控釋制劑 

   時間計算為獲得全部數(shù)據(jù)后，報告提供的時間